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嵌合抗原受體T細胞技術（CART）以及T細胞受體（TCR）嵌合型T細胞（TCR-T）作為當前過繼性細胞回輸治療ACT技術兩大最新的免疫細胞技術，因其能夠表達特異性受體靶向識別特異性的細胞如腫瘤細胞，受到廣泛的關注和研究，從最開始的基礎免疫研究轉變?yōu)榕R床應用?；诤铣缮飳W，免疫學，遺傳改造技術，使得合成改造的特異性功能加強版的T細胞成為可能。CD19抗原特異性CAR-T 細胞用于治療B細胞白血病和淋巴瘤臨床試驗中，顯示出持續(xù)的疾病緩解效果。由于CAR-T/TCR-T技術的優(yōu)越表現，以及廣闊的應用前景，從而使其進入了當前激烈的制藥行業(yè)競技舞臺中與傳統(tǒng)的制藥業(yè)一較高低。該篇綜述文章，探討了當前過繼性細胞治療特別是CAR-T/TCR-T技術當前所面l臨的一些機遇和挑戰(zhàn).本文2015年7月20日發(fā)表于The Journal of Immunology。

應用前景

1.HIV-1感染或其他長期慢性感染性疾病。有案例顯示CAR-T細胞能夠存活于HIV-1感染的艾滋病患者體內。近期也有研究發(fā)現，靶向的CD8+ CTL 細胞能夠清除HIV-1感染的人源化小鼠體內的病毒池。提示通過基因改造的T細胞有可能用于治療HIV-1感染或者其他慢性感染。

2.改造調節(jié)性Tregs細胞用于治療自身免疫性疾病。通過調節(jié)或控制Tregs細胞，如過繼回輸Tregs細胞，降低一些免疫副反應，如自身性免疫疾病，器官移植排斥反應。如利用CAR技術靶向髓磷脂堿性蛋白修飾的的小鼠Tregs細胞，能夠降低腦組織部位的炎癥反應，減輕自身免疫性腦炎。同樣的技術還有望用于治療結腸炎，或胰腺炎。

3,。CAR技術的優(yōu)化。CAR技術在過去二十年的發(fā)展中，從一代的MHC-I限制性CAR-T到二代的表達CD28或4-1BB信號區(qū)抗原，而最新的研究比較發(fā)現，基因CD28信號肽的CAR-T細胞加快了T細胞的消耗枯竭，而基于4-1BB信號肽抗原的CAR-T細胞能夠降低T細胞的消耗，因此進一步優(yōu)化CAR技術，延長CAR-T細胞在體內的作用時間

存在的問題

過繼性細胞治療在顯示出臨床有效性的同時，也表現出一些臨床副作用，如何控制這些不良反應，也是過繼性細胞治療所面臨的挑戰(zhàn)

1.細胞因子風暴。這是CAR-T 技術在臨床應用中一個最主要的不良反應，由于T細胞的大量增殖引起的細胞因子釋放，引起機體出現發(fā)熱或發(fā)燒，肌痛，低血壓，呼吸衰竭等癥狀。而針對CAR-T 細胞回輸引起的細胞因子風暴，臨床上利用IL-6受體拮抗藥物tocilizumab能夠緩解，同時又研究小組也觀察到細胞因子風暴也與疾病進展程度或者腫瘤負荷有相關性，在高疾病負荷的患者體內，有較高的細胞因子釋放。因此提示針對疾病進展早起，CAR-T的細胞因子風暴的風險會減低。

2.靶向細胞毒性。由于CAR-T抗原的靶向性非常強，無法區(qū)分表達相應抗原的腫瘤細胞和正常細胞，因此針對表達相應抗原的腫瘤細胞和正常細胞，都具有攻擊性。如針對CD19的CAR-T細胞治療，導致B細胞發(fā)育不良，靶向Her-2的CAR-T細胞治療以及靶向MAGE-A3的TCR-T，都能導致腫瘤部位以往的其他組織或器官遭受攻擊，如心肺系統(tǒng)毒性。因此選擇合適的腫瘤特異性抗原合成的CAR-T，在攻擊腫瘤細胞的同時，能夠區(qū)分正常細胞免受攻擊。

3.神經系統(tǒng)毒性。幾個研究組在用CAR-T治療白血病的過程中，觀察到少部分患者出現神經錯亂，語言障礙，癲癇等神經系統(tǒng)不良反應。

4.其他細胞毒性。如有引起機體自免疫性疾病的風險。

面臨的挑戰(zhàn)

1.細胞產品的組成。過繼性回輸的T細胞，如CTLs一般都有成熟的細胞毒性功能，但缺乏復制的能力，并且在回輸的患者存留的時間也有限。而通過混合CD4+和CD+8，共回輸有利于CD+8細胞的功能的維持和存留時間的延續(xù)。而在實際培育過程中，CD4+和CD+8的培育條件是不同的，需要不同的刺激信號途徑。另外一個重要的因素，Tregs細胞由于其在腫瘤中的免疫負調節(jié)機制，因此需要再回輸的細胞產品中，分離出這類不利于腫瘤治療的Tregs細胞。然而，在實際的操作過程中，分離和篩選細胞產生的相關費用較高，如何降低費用是臨床應用中的一個挑戰(zhàn)

2.研究顯示，中央記憶細胞和幼稚T細胞是最適合的細胞階段，然而對于老年患者幼稚T細胞數量不足的情況下，或者由于疾病進展或放化療的作用下，體內預存T細胞不足的情況，T細胞無法增值到一定量，直接影響到最終的CAR-T治療效果。針對此類患者，如何擴增出足夠量的T細胞。

3.對于不同的腫瘤，是否有統(tǒng)一的最佳的細胞產品和回輸劑量？靶向CD19的CAR-T用于B淋巴瘤的成功能否復制到其他實體瘤中？

4.最佳細胞亞群的刺激

5.是否需要為CAR-T細胞設置自殺裝置？由于存在大量的無法確定的臨床不良反應，為了控制因過繼T細胞回輸引起的不良反應，或非靶向細胞毒性，是否需要在CAR-T細胞中添加誘導凋亡受體？