免疫治療領域的驚喜和突破不斷！

   近期，FDA 批準了特異性 CAR-NK 細胞免疫療法 FT536 的研究性新藥臨床申請，治療患有某     些復發(fā)或難治性實體瘤的成年人。

CAR-T療法的大獲成功讓人類看到免疫療法成功治愈癌癥的巨大潛力，也成為人類攻克癌癥歷史上最值得鐫刻的里程碑之一！目前全球已經(jīng)上市了7款CAR-T療法，首批接受CAR-T療法的幸存者中有三位至今持續(xù)緩解時間超過十年！

但是，CAR T細胞療法無法被忽視的局限性也一直困擾著科學家們，比如僅針對血液腫瘤有效，并且容易引發(fā)免疫風暴等。

近兩年“通用型”CAR-NK 細胞在血液腫瘤中取得了眾多進展，被認為是新一代快速發(fā)展的有效的抗癌免疫治療，是有望趕超CAR-T療法的新星！近期，這一療法終于在實體瘤中取得了進展！

   FDA 批準特異性 CAR-NK 療法治療實體瘤臨床申請

2022年1月，F(xiàn)DA 批準了特異性CAR-NK療法 FT536 的研究性新藥申請，治療患有某些復發(fā)或難治性實體瘤的成年人。

這項研究將評估 FT536 作為單一療法或與單克隆抗體聯(lián)合用于晚期非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌患者的治療。

FT536（Fate Therapeutics）是一種同種異體、多重工程誘導的多能干細胞衍生的自然殺傷（NK）細胞療法。

      這款療法是將NK 細胞療法經(jīng)過基因改造，讓其表達靶向主要組織相容性復合物 I 類相關(guān)蛋白 A (MICA) 和 B (MICB) 的 alpha-3 結(jié)構(gòu)域的 CAR，這兩種蛋白都是在許多實體瘤中高表達的應激蛋白，可以克服脫落并恢復 NK 和 T 細胞介導的腫瘤免疫。
總體來說，FT536 包含四個功能修飾：針對 MICA 和 MICB 的 α3 結(jié)構(gòu)域的專有 CAR；一種可增強 ADCC 的新型高親和力 158V、不可切割 CD16 (hnCD16) Fc 受體；促進增強的 NK 細胞活性的 IL-15 受體融合 (IL-15RF)；以及消除 CD38 表達，從而增強 NK 細胞代謝適應性、持久性和抗腫瘤功能。

   我們期待FT536療法能在實體腫瘤的臨床實驗中盡快獲得積極的數(shù)據(jù)，早日上市造福患者。




   什么是CAR-NK療法？

       大約 50 年前，研究人員發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在的NK 細胞可以在大多數(shù)組織中防御腫瘤，是免疫系統(tǒng)的第一道防線。一旦發(fā)現(xiàn)癌細胞，會迅速“上報”并啟動整個免疫系統(tǒng)的免疫防御和免疫殺傷功能。與T細胞不同，它們直接檢測并摧毀受感染和惡性細胞，而不必被激活或“訓練”以對癌細胞作出反應。因此是集功效，安全性和相對易用性為一體理想細胞療法之一。

       CAR-T細胞療法取得的成功激發(fā)了人們對用CAR基因修飾NK細胞來增強其殺腫瘤能力的熱情。這個思路和CAR-T的構(gòu)建類似：利用基因工程給NK細胞加入一個能識別腫瘤細胞，并且同時激活NK細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體CAR（包括胞外的識別結(jié)構(gòu)域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結(jié)構(gòu)域，和一個胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化），相當于是給NK細胞裝上了“GPS導航”系統(tǒng)，讓其能在體內(nèi)精準高效殺傷腫瘤細胞。

CAR-NK與CAR-T相比有哪些優(yōu)勢？

     “通用型”CAR 修飾 NK 細胞的進展被認為是新一代快速發(fā)展的有效的抗癌免疫治療！

      目前的研究表明，經(jīng)過嵌合抗原受體 (CAR) 工程 改造的NK 細胞--CAR-NK療法能顯著提高NK細胞療效特異性，可以攻克免疫逃逸這一難題，精準打擊狡猾的癌細胞；并且在安全性方面優(yōu)于 CAR-T 細胞（例如，細胞因子釋放綜合征（CRS）和移植物抗宿主?。℅VHD））；此外，“現(xiàn)貨型”的細胞制備技術(shù)讓CAR-NK療法的更容易被臨床應用。

      目前，人們對嵌合抗原受體 (CAR) 工程 NK 細胞用于腫瘤免疫治療的進展迅速產(chǎn)生興趣。國內(nèi)及國際上正在進行大量的臨床試驗，來驗證CAR-NK細胞療法在人類腫瘤中的臨床療效。CAR-NK細胞療法有望成為新一代腫瘤免疫治療利器！

與CAR-T療法相比，CAR-NK有四個優(yōu)勢：

01起效更快

     與T細胞相比，NK細胞不需要抗原呈遞，起效更快速。

02廣譜抗癌
      NK細胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。由于不需要腫瘤特異性識別，且不會被細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC)抑制活性限制。這種廣泛的活性意味著，與T細胞不同，NK細胞不需要任何抗原特異性的引發(fā)即可提供治療性抗癌作用， NK細胞可以發(fā)揮更更廣譜的抗癌功效。NK細胞不僅適合作為基因編輯的工程細胞療法，也適合單獨擴增回輸。

03副作用更小

      目前T細胞治療必須是自體的，只能使用患者自己的T細胞。這是因為異體T細胞與人類白細胞抗原（HLA）復合物相互作用可能導致致命細胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主病。 

相比之下，NK細胞對HLA復合物的選擇要少得多。因此，使用自體或異體的NK細胞不會產(chǎn)生嚴重的副作用，也不需要與患者免疫匹配，更容易被臨床應用。

04縮短制備時間
      由于NK細胞不會引起GVHD（移植物抗宿主?。虼丝梢詫⑺鼈儚墓w提供給接受者，而無需進行匹配。這意味著研究人員可以從一個供體中制備多個劑量的“現(xiàn)貨型”或“即用型”CAR NK細胞來治療多個患者。 從而使治療的時間大大縮短。并且和個體化定制的CAR-T細胞相比，“即用型”的CAR-NK療法價格可能會有所降低。

      經(jīng)過幾十年的臨床研究，世界上已經(jīng)實現(xiàn)了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數(shù)量，完成了NK細胞回輸體內(nèi)對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養(yǎng)技術(shù)都已經(jīng)非常成熟。